公元前210年（始皇37年），秦始皇死于他第五次东巡途中的沙丘宫（今河北广宗）。秦始皇死后，管理乘舆的中车府令赵高和丞相李斯等人认为，若让长子扶苏登基，这对他们十分不利。长子扶苏，亦称公子扶苏，具有政治远见，秦始皇对其给予厚望。但扶苏倾向儒家，反对焚书坑儒等严峻政策，当面顶撞过老子，触怒了始皇，始皇把他派到上郡监督蒙恬军队，协助蒙恬修筑长城、抵御匈奴。十八子胡亥就在随行队伍中，赵高是他的老师。赵高和李斯伪造诏书让胡亥登基，同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径返回，而是摆出继续出巡的架势，绕道回到咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多咸鱼装在车上，咸鱼的味道掩盖了尸体的腐臭味，迷惑了大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世。赵高任郎中令（负责守卫宫殿门户），李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路。李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，将李斯腰斩于咸阳，赵高升任丞相。相传赵高为了试验朝廷中有哪些大臣顺从他的意愿，特地呈上一只鹿给秦二世，并说这是马。秦二世不信，赵高便借故问各位大臣。不敢逆意赵高的大臣都说是马，而敢于反对赵高的人则说是鹿。后来说是鹿的大臣都被赵高用各种手段害死了。“指鹿为马”的故事流传至今，人们便用它形容一个人大权在握到了是非不分，颠倒黑白的地步。
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始皇死后，秦二世继续阿房宫工程，继续发民远戍，徭役征发的对象进一步扩大，农民的困苦达到极点，大规模的农民起义一触即发。秦二世元年（公元前209年）七月，一队开赴渔阳（今北京密云）的戍卒九百人，遇雨停留在大泽乡（今安徽宿县境），不能如期赶到渔阳戍地。秦法规定“失期当斩”，戍卒们面临着死刑的威胁。于是，在陈胜、吴广的领导下，在大泽乡举起了中国历史上第一次大规模农民起义的旗帜。陈胜，吴广杀死了押送他们的秦尉，率领戍卒，用已被赐死的秦公子扶苏和已故楚将项燕的名义，号召农民反秦。附近农民斩木揭竿纷纷参加起义。陈胜缺乏经验，称王建国，他的部下向他学习，也开始争相称王，不久就形成分裂局面，不可收拾，起义只有半年就失败了，但是反秦的浪潮却被他激起，继续不断地冲击秦朝的统治。
陈胜吴广起义的大泽乡位于徐州南邻的安徽宿县
陈胜起义后，旧楚名将项燕的儿子项梁和项梁侄子项羽在吴（今江苏苏州）杀掉秦会稽郡守，起兵响应。不久项梁率领八千子弟兵渡到江北，队伍扩大到六七万人，连战获胜。原沛县亭长刘邦和一部分刑徒逃亡山泽，也袭击沛令起事，归入项梁军中。项梁听从老者范增之言，汲取陈胜的教训，自称武信君不称王，而是寻找楚王的子孙拜为楚王，以服众心。楚怀王熊槐的孙子熊心在民间牧羊，项梁找到后将他立为第二个楚怀王，在盱眙（今江苏盱眙县）重立楚国（史记：乃求楚怀王孙心民间，为人牧羊，立以为楚怀王，从民所望也）。
巨鹿之战
秦二世二年（公元前208年）九月秦军上将军章邯打败并杀死楚地反秦义军首领项梁后，认为楚地已不足忧惧，于是渡过黄河，汇合前来增援的王离的军队20万一起攻打赵国，大败赵军。《史记·项羽本纪》：“章邯已破项梁军，则以为楚地兵不足忧，乃渡河击赵，大破之。当此时，赵歇为王，陈馀为将，张耳为相，皆走入巨鹿城。章邯令王离、涉间围巨鹿，章邯军其南，筑甬道而输之粟。陈馀为将，将卒数万人而军巨鹿之北，此所谓河北之军也。”意思是说：这时候，赵歇为王，陈余为大将，张耳为国相，都逃进了巨/钜鹿城（今邢台市平乡县）。章邯命令王离和涉间包围钜鹿，自己的军队驻扎在钜鹿南边，筑起两边有墙的甬道给他们输送粮草。陈余作为赵国的大将，率领几万名士卒驻扎在钜鹿北边，这就是所谓的河北军。
无奈之下赵王派使者向楚怀王以及各国诸侯求援。当时秦军十分强大，救赵诸军驻扎在巨鹿城北，陈馀曾派陈泽率五千人先去试试秦军的力量，到了那里就全军覆没了，自此，诸侯联军没有人敢去迎战。
秦二世二年（公元前208年）后九月（闰月），楚怀王的阵营分兵两路，一路以宋义为上将军，项羽为次将，范增（后成为项羽的主要谋士）为末将，率军数万北上以解巨鹿之困；另一路以刘邦为主帅，进攻关中。
楚国援赵大军进至安阳后，宋义想等到秦赵两败俱伤后楚军再收渔人之利，故逗留46天不前进。秦二世三年（公元前208年）十一月，项羽痛斥宋义并在清晨拜揖时乘机割下他的脑袋。（《史记》：项羽晨朝上将军宋义，即其帐中斩宋义头，出令军中曰：“宋义与齐谋反楚，楚王阴令羽诛之。”）楚怀王遂封项羽为上将军，并令英布和蒲将军两支楚军也归其指挥。
项羽率楚军到达巨鹿县南的黄河，立刻派遣英布和蒲将军率两万义军渡过河，援救巨鹿。二将渡河后初战小胜，赵将陈余又催促进兵。接着，项羽率领全军渡过黄河，命令全军破釜沉舟，烧掉房屋帐篷，只带三日粮，以示不胜则死的决心，以迅雷不及掩耳之势直奔巨鹿，击败章邯部保护甬道的秦军，断绝王离部的粮道，包围了王离军队。项羽的决心和勇气，对将士起了很大的鼓舞作用。楚军把王离的军队包围起来，个个士气振奋，以一当十，越战越勇。经过九次激烈战斗终于打退章邯，活捉了王离，杀死了秦将苏角，秦将涉间举火自焚，其他的秦军将士有被杀的，也有逃走的，围困巨鹿的秦军就这样瓦解了。
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章邯派人来求见项羽，想订和约。项羽召集军官们商议说：“部队粮草不多，我想答应他们来订约。”军官们都说：“好。”项羽就和章邯约好日期在洹水南岸的殷墟上会晤。订完了盟约，章邯禁不住流下眼泪，向项羽述说了赵高的种种劣行。项羽封章邯为雍王，安置在项羽的军中。任命司马欣为上将军，统率秦军担当先头部队，巨鹿之战结束。
与项羽北上救赵、俘虏王离、迫降章邯的同时，刘邦趁秦军主力被牵制在河北，也乘虚自率一军向西进发，首先进入关中。于秦二世三年（前207年）八月突破武关，十月进入咸阳，位四十六天的秦三世，后称秦王子婴出降，秦朝灭亡。秦朝从统一六国到灭亡，只有15年国祚。
